Maior mapa celular de doenças do cérebro revela ligações entre Alzheimer, Parkinson e outras patologias

O trabalho, divulgado em 23 de Setembro, resulta do consórcio internacional PsychAD e constitui, segundo os National Institutes of Health (NIH), a maior investigação comparativa de doenças do cérebro humano realizada até hoje com resolução de célula única. Os resultados aparecem numa colecção coordenada de estudos da Nature — colecção PsychAD, incluindo três artigos na Nature e trabalhos na Nature Medicine, Nature Genetics, Nature Communications e Scientific Data.

O atlas reúne 6,3 milhões de núcleos celulares provenientes de 1.494 pessoas, permitindo aos investigadores observar separadamente a actividade genética de diferentes tipos de células no córtex pré-frontal.

Entre os doadores estavam pessoas sem doenças neurológicas diagnosticadas e indivíduos afectados por Alzheimer, Parkinson, demência com corpos de Lewy, demência vascular, tauopatias, demência frontotemporal, esquizofrenia e perturbação bipolar.

Em vez de estudar cada doença isoladamente, cientistas compararam oito

Esta é uma das diferenças fundamentais do projecto.

Grande parte da investigação molecular do cérebro analisa Alzheimer, Parkinson ou doenças psiquiátricas separadamente. O PsychAD colocou diferentes patologias dentro do mesmo conjunto experimental, permitindo perguntar se alterações aparentemente associadas a uma doença também aparecem noutras.

Os investigadores encontraram assinaturas moleculares comuns às diferentes patologias, sobretudo em funções celulares fundamentais como processamento do RNA e localização de proteínas.

Depois de retirar estatisticamente esses sinais comuns, apareceu um agrupamento particularmente interessante: Alzheimer, doença com corpos de Lewy, demência vascular e Parkinson apresentaram maior concordância genética e transcriptómica entre si.

Ao mesmo tempo, cada doença conserva alterações celulares próprias.

A descoberta ajuda a explicar por que razão doenças diferentes podem apresentar sintomas parcialmente semelhantes sem terem exactamente o mesmo mecanismo biológico.

Alzheimer altera simultaneamente neurónios, sistema imunitário e vasos sanguíneos

O atlas permitiu observar também a evolução celular associada à doença de Alzheimer.

Nos casos mais graves, os investigadores encontraram redução da abundância de neurónios acompanhada pelo aumento relativo de células imunitárias e vasculares.

A progressão não parece igualmente distribuída ao longo da doença.

Os modelos construídos pela equipa indicam uma activação precoce de mecanismos imunitários, seguida posteriormente por alterações prejudiciais relacionadas com o sistema neurovascular.

Isso reforça uma mudança que já ocorre na investigação do Alzheimer: a doença não está a ser estudada apenas como um problema dos neurónios, mas como resultado de interacções entre neurónios, células imunitárias, glia e vasos sanguíneos.

Determinados neurónios foram associados a depressão e agitação

O estudo encontrou ainda uma ligação entre composição celular e sintomas comportamentais.

Uma maior abundância de determinados neurónios excitatórios das camadas profundas do córtex apareceu associada a vários sintomas neuropsiquiátricos observados em pessoas com Alzheimer, incluindo alterações de comportamento e humor.

Este tipo de informação é importante porque duas pessoas diagnosticadas com a mesma doença podem apresentar sintomas e velocidades de progressão muito diferentes.

Um dos estudos complementares utilizou, inclusive, uma ferramenta de inteligência artificial denominada iBrainMap para construir mapas moleculares individualizados e investigar essa diversidade biológica entre doentes com Alzheimer.

Genética mostrou riscos que estavam escondidos quando o cérebro era analisado como um único tecido

Outro dos estudos publicados na Nature cruzou o atlas celular com informação genética.

Tradicionalmente, muitas análises utilizam amostras de tecido cerebral misturadas. O problema é que o cérebro contém numerosos tipos de células e um efeito importante presente apenas numa delas pode desaparecer quando tudo é analisado em conjunto.

O PsychAD conseguiu separar essa informação.

Um dos atlas de regulação genética analisou 5,6 milhões de núcleos de 1.384 doadores e identificou regulação genética de 14.258 genes, distribuída por oito grandes classes e 27 subclasses celulares.

Os investigadores encontraram associações entre variantes genéticas e células específicas relacionadas com Alzheimer e esquizofrenia que não eram detectáveis nas análises tradicionais de tecido cerebral agregado.

O estudo incluiu também pessoas de ancestralidade europeia, africana e americana miscigenada, procurando reduzir uma limitação histórica dos grandes bancos genéticos, frequentemente dominados por populações europeias.

O cérebro também muda de programa genético ao longo da vida

A colecção não estudou apenas doença.

Outro trabalho construiu um atlas da actividade genética do córtex pré-frontal ao longo da vida humana — da infância até idades superiores a 100 anos.

Os investigadores observaram trajectórias moleculares que não evoluem simplesmente numa linha contínua. O cérebro passa por períodos de forte remodelação durante o desenvolvimento, relativa estabilidade na idade adulta e alterações específicas durante o envelhecimento.

Isto poderá ajudar a distinguir melhor envelhecimento normal de alterações moleculares associadas ao aparecimento de doença.

Atlas não é uma cura — mas cria um mapa para procurar novos alvos

Os resultados não significam que tenha sido encontrada uma nova cura para Alzheimer ou Parkinson.

O valor imediato é diferente: os cientistas passam a possuir uma espécie de mapa molecular de referência, no qual podem procurar exactamente que genes e tipos celulares mudam em diferentes doenças e fases da vida.

Os dados estão a ser disponibilizados à comunidade científica para investigação independente.

No Mount Sinai Health System, parte dessa tradução já começou. Investigadores estão a utilizar uma plataforma robótica capaz de testar mais de mil potenciais candidatos a medicamentos por semana, procurando compostos que actuem sobre alterações moleculares identificadas pelo PsychAD.

Ainda será necessário demonstrar experimentalmente que esses alvos realmente conseguem alterar a progressão das doenças e, posteriormente, realizar ensaios clínicos.

Mas a escala do novo atlas muda o ponto de partida: em vez de procurar alterações médias num pedaço de cérebro composto por milhões de células diferentes, os investigadores podem agora perguntar que célula está alterada, que gene está envolvido, em que doença e em que momento da progressão.

É essa resolução que faz do PsychAD um dos mais importantes recursos recentes para a investigação das doenças do cérebro.